1 de marzo de 2023
Los investigadores han descubierto un mecanismo utilizado por las neuronas para reparar los daños que se producen durante la actividad neuronal, según un estudio publicado en la revista ‘Nature’, que revela un complejo proteico que inicia una vía para reparar las roturas del ADN inducidas por la actividad neuronal.
Si bien es cierto que utilizar las neuronas puede ayudar a mantener la memoria y otras funciones cognitivas a lo largo de la vida, los científicos han descubierto que la actividad asociada también daña las neuronas al provocar más roturas en su ADN. Esto plantea la pregunta de cómo se mantienen sanas y funcionales las neuronas a lo largo de toda una vida de trabajo vital en el cerebro.
Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) ha identificado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se produce exclusivamente en las neuronas, algunas de las células más longevas del organismo. La investigación, realizada en ratones, ayuda a explicar por qué las neuronas siguen funcionando a lo largo del tiempo a pesar de su intenso trabajo repetitivo.
En concreto, los hallazgos muestran que un complejo proteico denominado NPAS4-NuA4 inicia una vía para reparar las roturas del ADN inducidas por la actividad en las neuronas.
En el nuevo estudio, los investigadores realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. En primer lugar, determinaron que NPAS4 existe como parte de un complejo formado por 21 proteínas diferentes, conocido como NPAS4-NuA4.
A continuación, establecieron que el complejo se une a sitios del ADN neuronal con muchos daños y trazaron un mapa de las ubicaciones de esos sitios. Cuando se inactivaron los componentes del complejo, se produjeron más roturas en el ADN y se reclutaron menos factores de reparación.
Además, los lugares donde estaba presente el complejo acumulaban mutaciones más lentamente que los lugares sin el complejo. Por último, los ratones que carecían del complejo NPAS4-NuA4 en sus neuronas tenían una esperanza de vida significativamente más corta.
«Lo que hemos descubierto es que este factor desempeña un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede evitar las roturas que se producen junto con la transcripción en las neuronas activadas», afirma Pollina.
«Se trata de esta capa adicional de mantenimiento del ADN que está integrada en la respuesta neuronal a la actividad –subraya Gilliam–, y proporciona una solución potencial al problema de que se necesita cierta cantidad de actividad para mantener la salud y longevidad neuronales, pero la actividad en sí es perjudicial».
Ahora que los investigadores han identificado el complejo NPAS4-NuA4 y han establecido sus funciones básicas, ven muchas direcciones futuras para su trabajo.
Pollina está interesada en adoptar una visión más amplia, explorando cómo varía el mecanismo entre especies de vida más larga y más corta. También quiere investigar si existen otros mecanismos de reparación del ADN –en neuronas y otras células–, cómo funcionan y en qué contextos se utilizan.
«Creo que esto abre la idea de que todos los tipos de células del cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación en función de su tiempo de vida, los tipos de estímulos que ven y su actividad transcripcional –indica Pollina–. Es probable que haya muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir».
Greenberg está ansioso por profundizar en los detalles del mecanismo para comprender qué hace cada proteína del complejo, qué otras moléculas intervienen y cómo se lleva a cabo exactamente el proceso de reparación.
El siguiente paso es reproducir los resultados en neuronas humanas, trabajo que ya está en marcha en su laboratorio. «Creo que hay indicios tentadores de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en cerebros humanos los lugares y los daños –destaca–. Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde se dispone de mucho más tiempo para que se produzcan estas roturas y se repare el ADN».
Si se confirman en humanos, los hallazgos podrían ayudar a comprender cómo y por qué se rompen las neuronas a medida que envejecemos y desarrollamos enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También podría ayudar a los científicos a desarrollar estrategias para proteger otras regiones del genoma neuronal propensas a sufrir daños o para tratar trastornos en los que la reparación del ADN en las neuronas no funciona correctamente.
Por IS.
